Brownstone » Jarida la Brownstone » Kuhoji Lipid Nanoparticles 
Kuhoji Lipid Nanoparticles

Kuhoji Lipid Nanoparticles 

SHIRIKI | CHAPISHA | EMAIL

Licha ya juu 13.5 bilioni Dozi za Covid-19 zinazosimamiwa ulimwenguni kote, bado habari nyingi za msingi hazipo. Kwa kuwa hakuna nakala nzuri ambayo 1) kisayansi, 2) kiafya na 3) kushughulikia kwa udhibiti Lipid Nanoparticles (LNPs) na jukumu la FDA katika kuhakikisha na kudhibiti teknolojia na viambato vya riwaya, ninaandika moja.

Picha za Covid ni mpya, ngumu, teknolojia ya kisasa kwa njia kadhaa lakini kunaweza kuwa na mengi zaidi kwao kuliko watu wanavyofikiria. Ingawa kila mahali huitwa "chanjo," ni lazima ieleweke kwamba ufafanuzi ya "chanjo" ilipaswa kuwa kikubwa ilibadilika, (na zaidi ya mara moja) ili kushughulikia ujumuishaji wa sindano za mRNA. Kabla ya mabadiliko ya ufafanuzi wa chanjo, sindano za Covid-19 mRNA zingekuwa imeangukia chini ya ufafanuzi wa tiba ya jeni na FDA hivi majuzi tarehe 7/25/2018

Picha hizi za mRNA hutofautiana kabisa na bidhaa zingine zote za "chanjo" zilizopatikana hapo awali, sio tu kwa sababu ya sehemu yao ya mRNA, lakini pia kwa sababu ya vipengele vya LNP. LNPs ni nyongeza iliyobuniwa inayotumika kuambatisha na kuwasilisha uwekaji misimbo wa kijeni wa mRNA kwa mwiba wa Covid-19 kwenye seli za mgonjwa kwa madhumuni ya kufanya mRNA kuwa thabiti na kuruhusu ufyonzaji na unukuzi wa seli. Bila LNPs, bidhaa yoyote ya RNA ingeharibika haraka. Baada ya kufanya kazi na RNA katika maabara, naweza pia kuthibitisha binafsi udhaifu mkubwa wa RNA. 

Je! Kulikuwa na Tofauti Gani Kuhusu Uidhinishaji / Uidhinishaji Huu? 

Utengenezaji wa chanjo mpya kihistoria umehusisha umakini, polepole, muongo mrefu ugunduzi, majaribio, mapitio na mchakato wa kuidhinisha. Kinyume na hilo, zile zilizowekwa viwango vya epidemiological na kuheshimiwa kwa wakati inaonekana iliyeyuka chini ya uhalali wa Dharura ya Afya ya Umma (PHE). Ukataji huo haukuwa wa chanjo ya aina ya "classic" - lakini badala yake kwa "chanjo" mpya, za mRNA na viambajengo vyake vya LNP.

Kisha, mchakato mzima wa kuidhinisha/ukagua ulioharakishwa ulifupishwa kuwa chini ya mwaka mmoja. Mkuu wa zamani wa magonjwa ya kuambukiza katika mtengenezaji mmoja alielezea mchakato wa ukuzaji wa LNP kama "Ni kama injini ya ugunduzi wa dawa ya molekuli ndogo, lakini kwenye steroids." Taarifa kama hiyo inayoelezea kukimbilia kutengeneza bidhaa tata haileti imani. 

Mwishowe, viwango muhimu vya dawa za uchunguzi vilivyooanishwa na vilivyowekwa hapo awali, vilivyotengenezwa kwa uangalifu zaidi karne ya nusu lazima iwe imetupiliwa mbali ilipofikia Idhini ya Matumizi ya Dharura ya FDA (EUA) kwa kuendelea na usimamizi wa tiba unaotegemea mRNA. 

Mkaguzi wa Zamani wa Matibabu wa FDA na Profesa wa Famasia wa Chuo Kikuu cha Yale ana Maswali Yasiyojibiwa Kuhusu mRNA LNPs

Kuna maswali mengi ambayo hayajajibiwa kuhusu sindano za Covid-19. Maswali ya awali yamezuka hata kuhusu iwezekanavyo kutofautiana kwa mlolongo wa mRNA yenyewe. Watafiti wengine wana wasiwasi juu ya athari za sumu ya Sindano ya mRNA ilizalisha protini za spike kama sababu inayowezekana ya matukio mabaya. Walakini, sehemu ya sindano ya LNP hadi sasa imepokea umakini mdogo zaidi.

Mbali na protini za spike zinazojadiliwa mara nyingi, kuna historia iliyochapishwa inayoelezea LNPs kwa wenyewe kama kuwa na sumu huru na tafiti zinazoonyesha kuwa nanoparticles zina uwezo wa kujitegemea kuamsha mfumo wa kukamilisha (uchochezi).. Kuhusiana, matukio mengi mabaya yaliyoripotiwa na FDA VAERS kama vile myocarditis na pericarditis ni asili. uchochezi masharti. 

Kwa kuzingatia dhana hizi, maswali mahususi yafuatayo yanaletwa hapa: 

  • Kwa sababu riwaya ya nano-bioteknolojia inatumika, na imeonyeshwa katika tafiti kuwa na athari huru za kiafya, iwapo LNP pamoja na mRNA zingepitiwa au kuchunguzwa kama FDA. bidhaa mchanganyiko? Ikiwa majadiliano hayo yalifanyika, ni data gani iliyoongoza kwenye uamuzi wa mwisho? 
  • Je, usanidi wa LNP ulio katika picha za mRNA unazingatiwa haitumiki vipengele vya shots za mRNA? Ni tafiti gani za kipekee zilizofanywa na kipengele cha LNP pekee ili kuzibainisha kama vijenzi visivyotumika? 
  • Je, LNPs ni bioteknolojia isiyodhibitiwa? Inaonekana kuna "utupu wa udhibiti" katika mwongozo wa FDA linapokuja suala la LNP, bila kuwajumuisha kutoka kwa uangalizi wa mwongozo na maalum Mapendekezo ya kupima usalama wa FDA. "Hati rasmi za Mwongozo wa FDA" kwa zote mbili Liposomes -and- Nanotechnology usijumuishe kutajwa kwa LNPs. 
  • Je! LNP kama riwaya ya nyongeza ya nanoteknolojia ya mRNA zinapaswa kuchunguzwa kwa uangalifu zaidi na wadhibiti kwa jumla? 
  • Ni nani (watengenezaji? wadhibiti?) wanaohakikisha ubora na uthabiti wa picha za mRNA (zote mbili za mfuatano wa nyukleotidi na uthabiti wa LNP) na kwa nini data hizo za ubora na uthabiti hazipatikani na umma? Je, inawezekana hata kwa LNP na viambatisho vyao vya ligand kuzalishwa mara kwa mara kwa msingi mkubwa na wa "kasi ya vita"? Uthibitisho wa uchambuzi wa uthabiti uko wapi? 
  • Je, LNP zilitumika katika picha za mRNA ziliamuliwa kuwa salama kiafya? Je, majaribio ya usalama wa pekee yalifanywa kwa LNP bila mfuatano wa mRNA? Ikiwa sivyo, kwa nini? Ikiwa ndio, matokeo ni nini? 
  • Kwa nini hakuna utaalam zaidi wa kiunga katika viingilio vya kifurushi kuhusu idadi na usanidi wa LNP wakati kifurushi kingine kinaweka wazi kwa undani habari maalum ya kingo. na kutoa miundo
  • Je, tofauti zinazowezekana katika usanidi wa LNPs zinawajibika kwa matukio mabaya yasiyolingana yaliyoripotiwa katika hifadhidata za VAERS au V-salama? Je, inahusiana na tofauti katika viambato vya awali/mbichi, utengenezaji au uhifadhi? 
  • Je, historia ya zamani ya LNP na chembechembe nyingine za nanoparticles zilipatanishwaje na watengenezaji na wadhibiti kabla ya idhini/idhinisho la udhibiti?
  • Je, LNPs zina uwezo maalum wa kulenga tishu za binadamu au kulenga seli kupitia chaji ya ionic, viambatisho vya substrate au taratibu zingine? 
  • Je, ni tafiti zipi za Unyonyaji wa kifamasia, Umetaboliki wa Usambazaji, na Utoaji (ADME) au kuweka alama za redio/kufuatilia ambazo zimefanywa kwenye LNP kwa binadamu ili kugundua uwezekano wa mrundikano wa kimatibabu katika tishu/viungo? Je, LNP hujilimbikiza katika tishu za moyo (kutokana na kiasi kikubwa cha shughuli za umeme huko) na kusababisha myocarditis, pericarditis, et cetera? 

Sasa, nitajaribu kushughulikia maswali haya haswa zaidi na kuelezea uelewa wangu wa jumla wa nini inaweza kuwa mapungufu ya kisayansi/kliniki/kidhibiti/utengenezaji. 

Ufafanuzi na Misingi

LNPs ni aina ya nanoteknik. Nanoteknolojia kwa ujumla inarejelea tawi la sayansi na uhandisi linalojishughulisha na kubuni, kuzalisha, na kutumia miundo, vifaa, na mifumo, kwa kuendesha atomi na molekuli katika nanoscale. Nanoscale inamaanisha kuwa na vipimo vya mpangilio wa nanomita 100 (milioni 100 ya milimita) au chini. Kwa maneno mengine teknolojia ndogo sana na inaweza kupenyeza kila mahali kwenye mwili. 

Utumizi mwingi wa nanoteknolojia (pamoja na LNP) huhusisha nyenzo mpya ambazo zina sifa au athari tofauti ikilinganishwa na zile za saizi kubwa. Kwa mfano, karatasi zilizochapishwa zaidi ya miaka kumi iliyopita umeonyesha jinsi uchafuzi wa nanoparticle una aidha shaba au zinki ni sumu kali tofauti si-michanganyiko ya nanoparticle ya shaba au zinki, kama vile aina zinazopatikana katika multivitamini nyingi.

Kwa hivyo, nanomaterials zilizodungwa (kama vile LNP) zinaweza kuwa na athari za kipekee za kiafya/usalama. Nanoteknolojia, pamoja na LNPs, inapaswa isiyozidi lazima izingatiwe matoleo "ndogo" ya lipids zilizopo au asili, na utendaji sawa na wenzao wakubwa; wana uwezo wa kuwa na utendaji tofauti, sumu na madhara. 

Fanya LNPs + mRNA = FDA Bidhaa Mchanganyiko

Je, mchanganyiko wa chembe za nanoteknolojia ya lipid iliyobuniwa pamoja na teknolojia ya riwaya ya mRNA inahitimu kuwa bidhaa mchanganyiko? Ikiwa sivyo, kwa nini? Bidhaa za Mchanganyiko zinadhibitiwa na kufafanuliwa haswa na FDA kama "Bidhaa za matibabu na uchunguzi zinazochanganya dawa, vifaa na/au bidhaa za kibaolojia." 

LNP zinaweza kuzingatiwa hai kibiolojia kupitia ulengaji wa seli au mbinu nyingine zinazohusiana na muundo/uhandisi wa LNP kama vile chaji au substrates za ligand (viambatisho visivyo vya lipid kwenye LNP)? Je! LNP maalum zilitumika kwa sindano za mRNA tofauti imetathminiwa na wasanidi programu kwa athari za kiafya au usalama kulingana na ripoti za fasihi zinazoelezea sumu, zilizoanzia miongo kadhaa? Vipi kuhusu hizo LNP zilizo na substrates za ligand?

Usalama wa Kujitegemea/Sumu/Ufamasia/Famasia/Pharmacokinetics ya LNP za Covid Ilichunguzwa lini? 

Kwa sababu ya ukosefu wa udhibiti na uwazi wa mtengenezaji, hatujui ikiwa sifa mahususi za LNP (ukubwa, muundo, chaji, ubora, uthabiti) lilikuwa sharti linalohitajika la muundo wa sindano wa mRNA au uidhinishaji. Unyonyaji wa LNP, Umetaboliki wa Usambazaji, na Utoaji (ADME) haionekani kuwa imeanzishwa (au ikiwa imeanzishwa, haijashirikiwa hadharani). Pia hatuna sifa kamili ya kile kinachotokea kwa LNP hizi mahususi kufuatia kudungwa; ikiwa kuna mkusanyiko katika tishu, seli, au viungo kwa sababu ya ukosefu wa patholojia, modeli ya wanyama, ufuatiliaji, au masomo ya kuweka alama za redio. 

Wamarekani pia hawana uwazi juu ya kama wadhibiti au watengenezaji walifanywa au la Yoyote Masomo ya "kusimama pekee" ya LNP ya usalama wa kimatibabu, uthabiti au sumu kabla ya utekelezaji na majukumu mengi - au ikiwa ina - habari hiyo haijafichuliwa hadharani. 

Kabla ya kuachiliwa kwao chini ya EUA, wasimamizi walionekana kupuuza kuchunguza masuala ya usalama yanayoweza kutokea ya LNPs wenyewe, badala yake wakimaanisha kuwa "gari" lisilofanya kazi au lipid rahisi "karibu tu na safari" kwa utoaji wa mRNA. LNP hazijabainishwa kuwa kiungo kinachotumika au kisichotumika kwenye uwekaji lebo kwenye kifurushi.

Hata hivyo, data imeonyesha kuwa LNP, kulingana na ukubwa wao na mambo mengine, ni si lazima ajizi viungo. Kusafisha, kuchaji, viambatisho vya substrate, na utenganisho wa ukubwa wa nanoparticles zinazotofautiana kwa bakuli au kura ni baadhi ya mambo ambayo yanaweza kuathiri shughuli za kliniki za LNP au zisizo za kliniki. 

Kuna ukosefu dhahiri wa data kamili kuhusu usalama au umaalumu wa LNPs katika vivo na ni athari gani zinaweza kutokea kwa matumizi yao makubwa kwa wanadamu kwa sababu ya ukosefu wa majaribio ya kujitegemea (au ikiwa data iko, siwezi kuipata). Ni data gani ndogo iliyopo katika fasihi inaonekana kupatikana kupitia tafiti zisizo za kitabibu (yaani wanyama), lakini masomo ya wanyama hupatikana mara nyingi sana. haiwezi kutafsiriwa kwa wanadamu. Utafiti wa lipids hizi zilizobuniwa, zenye chaji chanya kwa njia yake zenyewe ni kategoria ndogo maalum, ya teknolojia ya dawa/kemia/uhandisi. Hata hivyo, haijulikani hasa ni nani aliyetoa mapendekezo ya mwisho ya matumizi ya LNP, na ni wafanyikazi/wataalam gani mahususi kwenye LNPs waliopo ndani ya FDA. 

Mambo ya Kubadilika ya LNP na Masuala Yanayowezekana ya Ubora/Uthabiti wa FDA

Linapokuja suala la kutathmini usalama wa kliniki, uthabiti wa bidhaa ni muhimu sana. Hata tofauti ndogo katika miundo ya kaboni ya dawa ambayo ni kawaida ya matibabu inaweza badilisha dawa ya matibabu kuwa sumu hatari

Hili ni tatizo, kwa sababu kwa LNPs, na tofauti na utengenezaji wa dawa za molekuli ndogo, imekubaliwa kuwa kuna chaguzi chache za kudhibiti mchakato wa utengenezaji wa LNP wa "kujikusanya", ambayo inaweza kusababisha kutokwenda kwa bidhaa ndogo au kubwa katika chembe yenyewe au viambatisho vyake vya ligand.

Zaidi ya hayo, mchanganyiko wa LNP ambao tayari haukuwa maalum inaweza kuanza kama safu ya saizi na inaweza mabadiliko ya muda kwa sababu mbalimbali, ikiwa ni pamoja na, lakini sio tu: muda wa kuhifadhi, hali ya kuhifadhi, mbinu ya utengenezaji, malighafi inayopatikana, friji, au tofauti za joto la chumba. Hata msukosuko wa bidhaa ambayo hutokea wakati wa usafiri au urefu imeonyeshwa kuwa inaweza kuathiri uthabiti wa molekuli. LNPs tayari zinajulikana kuwa na historia isiyoheshimika, haswa inapokuja utulivu na utengenezaji

Juu ya maswala yaliyopo ya utengenezaji na uthabiti, kwa sababu ya ugumu wao na urefu wa nyukleotidi, nyuzi ndefu za mRNA husokota, upepo, na kupinda katika usanidi ngumu, na inaweza. badilisha sifa za LNP kufuatia kiambatisho cha mRNA kwa njia ambazo ni ngumu kutabiri, na hivyo kusababisha uwezekano mkubwa zaidi wa mabadiliko ya LNP na uwezekano wa kutopatana, unaoweza kusababisha sumu. 

Masharti ya kudhibiti vipengele vya uhifadhi wakati wa majaribio ya kimatibabu yaliyodhibitiwa sana - ambapo kila kipengele kinaratibiwa kikamilifu kupitia itifaki ya kimatibabu iliyoidhinishwa na FDA - ni jambo moja; tofauti inayoweza kuepukika katika uhifadhi/ushughulikiaji/utawala/uzalishaji wa wingi/“kasi ya kukunjamana” katika ulimwengu halisi, ni nyingine.

Hii ndio kesi kwa sababu ni kampuni chache sana zinazosambaza hizi tata vipengele vya LNP; wao ni wageni wa aina hii ya viwanda na Watengenezaji wa mRNA walikiri kwamba "walijitahidi[d]" kujibu madai na kwamba wasambazaji wa LNP walikuwa "wanachanganyikiwa" kuendelea. na mchakato wa utengenezaji ambao huchukua "miezi." Kauli kama hizi ni kielelezo cha uchangamano wa molekuli hizi. 

Mtayarishaji mmoja wa lipid alisema kuwa iliongeza uzalishaji wake ghafla Pindi ya 50. Watengenezaji wa LNP walisema kwamba juhudi za kukidhi mahitaji ya LNP "hazijawahi kutokea." 

Je, wafanyakazi hao wote wapya walioajiriwa ili kuongeza uzalishaji walipata mafunzo ipasavyo? Wangewezaje kupata wataalam wa LNP haraka hivyo? Asili yao ya elimu ilikuwa nini? Ni wazi, wakati wageni kwenye uzalishaji wa LNP wanaharakishwa ili kuongeza kiasi kikubwa, ubora na uthabiti ni baadhi ya mambo ambayo Wamarekani hutegemea FDA kutoa uangalizi na "hundi mara mbili." Ukaguzi huo maradufu unafanywa na FDA kwa kutumia mbinu ya hali ya juu inayojulikana kama "jaribio la kutolewa" la dawa. Kwa kweli, FDA ina Ofisi/Mkurugenzi mzima anayewajibika kwa hilo. 

Kwa bahati mbaya, hatujui kuhusu matokeo ya majaribio ya matoleo ya masuala ya uwiano, na hii ndiyo sababu: Tofauti kwa kura katika utengenezaji ni tu. moja ya wengi mambo ambayo yanapaswa kufuatiliwa na kushirikiwa na umma wa Marekani na FDA's Ofisi ya Ubora wa Dawa (OPQ) na yake Wafanyikazi 1,300+. Ingawa OPQ inaweza kutathmini na kuhakikishia hayo yote na zaidi, hakuna uwazi juu ya matokeo yoyote ya uchanganuzi wa OCP ya FDA na umma wa Amerika. Je, FDA ilifanya ukaguzi wa moja kwa moja kwenye "tatizo" hizi na "kuchakachua" na vifaa vya utengenezaji vilivyopanuka kwa kasi?

LNP na Ulengaji wa Kiini/Tishu/Organ-Maalum na Sumu

Kama biochemist Pieter Cullis anaeleza, isipokuwa LNPs zilikuwa vyema kushtakiwa, huenda zisiambatishe vibaya fosfati zilizochajiwa kwenye nyuzi za mRNA. Na bila viambatisho vya LNP, mRNA ingesambaratika haraka mwilini. 

Lipids zinazotokea kwa kawaida huwa hazina upande wowote, na lipids chaji chanya haipo katika asili. Lipids zenye chaji chanya zimepatikana kuwa cytotoxic yenye nguvu by viashiria kadhaa vya kimataifa. Hata hivyo, LNP pamoja na mRNA zimesanifiwa ili kuchajiwa vyema

Kwa viambatisho vya LNP vya nje na vilivyounganishwa, mRNA inaweza kulenga vibaya seli za binadamu zilizochajiwa, tofauti na uwezo mwingine wowote wa kulenga LNP-substrate ambayo inaweza kuwepo. Je, kivutio hicho cha ionic kinaweza kusababisha muunganisho wa LNP kwa seli za endothelial (ambazo zina chaji hasi), kuwajibika kwa mkusanyiko wa tishu za LNP au kiharusi kinachowezekana cha kuzuia / thrombotic au mshtuko wa moyo unaohusishwa na sindano hizi? (Ikumbukwe, safu moja ya seli za endothelial zenye chaji hasi ndizo zinazoingia ndani ya mishipa yote ya mtu, inayoonekana kama barabara ya mawe chini ya darubini.)

Je, LNP zenye chaji chanya zinaweza kuvutiwa na tishu/seli zenye chaji hasi mwilini? Je, hiyo inaweza kusababisha LNP kufanyizwa kwenye mishipa ya damu ya mtu na kusababisha kiharusi kisichoeleweka (pia kinaripotiwa katika VAERS na V-salama)?

Kwa bahati mbaya, kuna data nyingi inayoonyesha lipids zenye chaji chanya kuwa sumu asili. Sehemu moja katika mwili wa binadamu yenye shughuli nyingi za umeme ni moyo, na matukio mengi mabaya yaliyoripotiwa kwa VAERS na V-salama (myocarditis, pericarditis, mashambulizi ya moyo, arrhythmia, kiharusi) yanatokana na moyo. Je! 

Je, LNP ni Bayoteknolojia Isiyodhibitiwa au Isiyodhibitiwa? 

Inaonekana kuna "utupu wa udhibiti" katika mwongozo wa FDA linapokuja suala la LNP, bila kuwajumuisha kutoka. maalum Mapendekezo ya hati ya mwongozo wa usalama ya FDA. Inaonekana kwamba inapatikana rasmi "Nyaraka za Mwongozo wa FDA" kwa zote mbili liposomes -and- nanoteknik usijumuishe kutajwa kwa LNPs. 

Kwanza, mapendekezo ya hati ya mwongozo ya FDA kuhusu Bidhaa za Dawa za Liposome inachukulia liposomes kuwa “…vilengelenge linaloundwa na a bilayer na/au mfululizo makini wa nyingi bilayers” (alisisitiza). Walakini, LNPs zinajulikana kuwa na lipid tu safu moja, kwa hivyo inaonekana kuwatenga LNPs kutoka kwa mwongozo huo. 

Zaidi ya hayo, juu ya Mwongozo wa FDA kwa Sekta: "Kuzingatia Kama Bidhaa Inayodhibitiwa na FDA Inahusisha Utumiaji wa Nanoteknolojia” haijataja “lipids” popote ndani ya maandishi yake. Ingawa lipids ni sehemu ya muda mrefu na ya kawaida katika maandalizi mengi ya dawa, lipid ya bioengineered nanochembe si kitu kimoja na ingetarajiwa kuwa na sifa tofauti za kimatibabu. Mwongozo huo unaonekana si "kukamata wote" kujumuisha LNP, kwa kuwa FDA ina miongozo kadhaa mahususi kuhusu nanoteknolojia, kulingana na aina zao mahususi. 

Ilipaswa kuwa dhahiri kwa watengenezaji wa mRNA kwamba LNPs zinapaswa kuwa chini ya uangalizi maalum na majaribio ya usalama kabla ya utekelezaji wao mkubwa, hasa kwa historia yao ya usalama yenye kutiliwa shaka. Hata hivyo, bado haijulikani ni majaribio gani ya usalama (ikiwa yapo) yalifanyika kabla, wakati, au baada ya uwekaji wa "kasi ya kuzunguka". 

Kesi ya Kibinafsi Imefunguliwa kwa MRNA na Uwazi wa LNP 

Kesi iliyowasilishwa kwa faragha kudai uwazi ilibidi ipelekwe kulazimisha kutolewa kwa maombi ya watengenezaji, ikijumuisha mpangilio wa mRNA na idadi na usanidi wa LNP.. Programu ya mRNA ya mtengenezaji mmoja inasemekana kuwa ~ kurasa milioni 1.2 kwa urefu. Kwa kujibu maswali ya watumiaji, vidhibiti hapo awali vilipendekeza kwa mashaka kuweka upya na kuachilia kurasa 500 tu kwa mwezi ambazo zingechukua ~ miaka 200. 

Hiyo ni zaidi ya kejeli kidogo kuona jinsi maendeleo ya "kasi ya kuzunguka" na mchakato wa EUA ulivyochukua chini ya mwaka mmoja. 

Jaji aliamuru kuachiliwa kwa kurasa 55,000 zilizorekebishwa kila siku 30, ambayo badala yake itachukua "tu" miaka miwili. Ingawa hiyo inaweza kuonekana kama biashara ya jamaa - sivyo. Afisa yeyote wa matibabu wa FDA/mchambuzi mkuu wa matibabu (mwandishi aliyepo akiwemo) anaweza kukuambia kwamba idadi kubwa ya maombi si chochote ila nambari mbichi zilizowasilishwa (pamoja na: maadili ya maabara mahususi, vipimo vya shinikizo la damu, uzani wa halijoto, na kadhalika) ambayo inahitaji kidogo/ hakuna urekebishaji kwa vile hakuna majina au maelezo mengine ya PHI au HIPAA yamejumuishwa katika programu mpya za FDA ambazo hazijarekebishwa. 

Zaidi ya hayo, kwa kuwa agizo la hakimu halikubainisha kuwa kurasa zozote zitapewa kipaumbele au zinapaswa kutolewa kwa kufuatana, sehemu muhimu zaidi za programu, kama vile usalama wa LNP, usanidi wa LNP, tovuti zinazofunga mRNA LNP, nyuzi halisi za mRNA, au wingi wa milligram/LNP na mfuatano kwa kila sindano 0.3mL inaweza kuwa kurasa za mwisho kutolewa. Hilo linaweza kurefusha zaidi utolewaji wa taarifa za kimsingi zinazohitajika na wachanganuzi wa nje wa usalama wa dawa, matabibu, na wanasayansi wengine kwa ajili ya kuiga mbinu zinazowezekana za ishara za usalama zilizoripotiwa. 

Kuharakisha picha za mRNA kupitia mchakato wa udhibiti kumeibua maswali muhimu kuhusu matokeo yao ya usalama yaliyoripotiwa na udhibiti wa FDA wa nanoteknolojia. Pia imezua maswali kuhusu watengenezaji wa mRNA wanaodai maelezo ya msingi kuhusu bidhaa zao kuwa "siri za biashara" licha ya maendeleo ya ufadhili wa walipa kodi na sindano zenyewe. Kwa wale ambao hamfahamu kanuni za FDA kama mimi, ninaweza kukuambia: Hii si ya kawaida.

Bidhaa zilizoidhinishwa na FDA - hata dawa za urithi kama vile amoksilini - kwa undani kwa undani viungo vyao vyote (ikiwa ni pamoja na orodha kamili ya viambato, pamoja na wingi wa viambato amilifu, pamoja na maelezo ya iwapo viungo ni viambajengo amilifu au visivyotumika) vya bidhaa zao ndani ya uwekaji lebo rasmi wa bidhaa. Uwekaji lebo wa sasa pia haubainishi viambato amilifu dhidi ya visivyotumika, licha ya ukweli kwamba LNP huenda kuwa ajizi kiafya/kitoksini kulingana na baadhi ya tafiti.

Zinazofadhiliwa na Mlipakodi Kabisa, lakini Taarifa za Msingi za LNP na mRNA Bado Inazingatiwa "Siri ya Biashara" 

Hakuna sababu nzuri kwa nini wanafamasia na wanasayansi wengine hawana ufichuzi kamili kuhusu mlolongo wa mRNA, usanidi wa LNP, na masomo ya sumu. Watengenezaji wana kinga ya dhima chini ya Sheria ya Utayari wa Umma na Maandalizi ya Dharura (Sheria ya PREP) Walipa kodi tayari wamelipa makumi ya mabilioni kila moja kwa watengenezaji wengi, lakini walipa kodi hao hawakuwa na haki ya kujua kila kitu kuihusu, ikiwa ni pamoja na uchanganuzi wa kilichokuwa ndani yake. Hakika, mtengenezaji mmoja peke yake alipata faida isiyo na kifani ya dola bilioni 100 ndani ya mwaka mmoja tu - Dola bilioni 38 kati ya hizo ilikuwa moja kwa moja kutoka kwa risasi za mRNA.

Masomo kadhaa yameonyesha kuwa protini spike kutoka kwa picha za mRNA or maambukizo yanayopatikana kwa jamii ni sumu kwa njia ya kutegemea kipimo. Viwango vilivyotengenezwa vibaya au kupita kiasi vya sindano za mRNA vinaweza kugeuza seli za mtu mwenyewe kuwa "bio-zombies" kwa kulazimishwa kuiga tu protini yenye sumu ya Covid iliyoripotiwa kwa kiwango cha juu zaidi kuliko kile ambacho kingetokea kupitia maambukizo ya Covid inayopatikana kwa jamii, ikiwa itadhibitiwa na mfumo wa kinga wenye afya.

Wakati mfumo wa kinga wenye afya utaunda kingamwili na kupambana na urudufishaji wa chembe ya virusi vya Covid, na hivyo kupunguza urudufu, sindano ya mRNA (kulingana na kipimo) ina uwezo wa kutoa ziada ya protini za Covid-spike - na uwezekano kwa kasi isiyo ya kawaida inayohusiana na urudiaji wa kawaida wa virusi - kulingana na idadi/mzigo wa nyuzi za mRNA katika sindano ya chanjo. Haijulikani ni chembe ngapi za LNP katika kila kipimo kulingana na lebo rasmi ya FDA.

Je, Sumu ya Kihistoria ya Lipid na Nanoparticles Zingine Zilitabiri Matukio Mbaya Yaliyoripotiwa Hivi Karibuni katika VAERS na V-Safe? 

Mbali na sumu huru ya protini za spike kutoka sehemu ya mRNA, kuna historia iliyothibitishwa ya wasiwasi wa usalama na LNPs iliyoanzia miaka ya 1990. Masuala hayo ya usalama na sumu ya seli endelea hadi leo. Tafiti nyingi zilizochapishwa zinaelezea jinsi gani LNPs kwa kujitegemea husababisha sumu na wanajulikana kwa kuamsha mfumo wa kukamilisha (uchochezi). kusababisha mwitikio wa kinga, kusababisha majeraha ya ini, majeraha ya mapafu, kuchochea radicals bure, na kuwa na uwezekano wa matukio mabaya ya fetasi kwa urahisi. kupitisha kizuizi cha placenta kwa sababu ya ukubwa wao mdogo sana. 

Mnamo 2018, patisiran (Onpattro®) ikawa dawa ya kwanza inayotegemea tiba ya jeni na tiba ya kwanza iliyoidhinishwa iliyotolewa kupitia LNPs. Lakini dawa hiyo ilitolewa kwa idadi ndogo kwa watu walio na ugonjwa nadra sana wa kijeni unaoitwa hereditary ATTR (hATTR) amyloidosis. ATTR ni mfumo wa mifumo mingi, unaoendelea kwa kasi, au ugonjwa mbaya ambao huathiri tu karibu watu 50,000 duniani kote, unaosababishwa na protini asilia ambayo haijakunjwa vibaya. Bidhaa hiyo ya matibabu ya jeni iliruhusiwa kutumika kwa watu wazima pekee (sio watoto, pamoja na sio watu wazima wote wanaostahiki) na inatumiwa ukimya jeni maalum - usinukuu protini ya spike tata. 

Wale waliotimiza masharti ambao walipokea patisiran (Onpattro®) walikuwa na matukio mabaya yaliyohitaji matibabu ya mapema na dawa nyingi za kuzuia uchochezi ili kupunguza athari. Wale uchochezi-msingi athari mbaya zilikuwa hasa kutokana na nanoparticles zake. Athari mbaya kutoka kwa risasi za Covid mRNA pia ni asili ya uchochezi. Tofauti ni: patisiran (Onpattro®) ni mlolongo mfupi wa nyukleotidi - kuhusu mlolongo 20 kwa muda mrefu.

Kinyume na hayo, mlolongo wa Covid-19 mRNA ili kunakili protini ya spike (inadaiwa, yaani; kifurushi rasmi cha FDA hakisemi) muda. maelfu ya nyukleotidi kwa urefu, ikimaanisha kuwa sindano za Covid mRNA zingehitaji idadi kubwa zaidi ya LNPs kufikia uthabiti, kuwaweka wagonjwa hao kwa idadi kubwa zaidi ya LNPs. 

Pamoja na patisiran (Onpattro®) kusababisha mwitikio wa uchochezi, kuna tafiti za kliniki zilizopitiwa na rika zinazoonyesha sawa matukio mabaya ya uchochezi yaliyoripotiwa na sindano za Covid mRNA ikijumuisha: ischemic kiharusi, ugonjwa wa pericarditis na / au myocarditis, sambamba na kile kinachoripotiwa kwa VAERS ya FDA na V-Safe ya CDC mifumo ya kuripoti.

Je, ni protini ya spike inayohusika au ni sehemu ya LNP? Je, ni mchanganyiko wa zote mbili? Wala? Je, inahusiana na kipimo? Je, ni kwa sababu ya kutokwenda kwa utengenezaji wa LNP au mRNA? Hifadhi? Kushughulikia? Ubadilishaji wa LNP kwa kiambatisho cha mRNA? Je, ni kitu kingine? 

Kwa ujumla, sindano za mRNA zimeripotiwa kwa VAERS ya FDA kama mshukiwa wa tukio mbaya katika > mashambulizi ya moyo 9,000, > kesi 17,000 za ulemavu wa kudumu na > Kesi 5,000 za myocarditis na pericarditis iliripotiwa nchini Marekani pekee. Matukio ya ulimwenguni pote yanaweza kuwa mamia (au labda maelfu) ya mara zaidi. Mbaya zaidi: kulingana na zaidi ya tafiti kadhaa zilizochapishwa, (pamoja na utafiti wa hivi majuzi unaofadhiliwa na FDA kutoka Harvard) nambari mbaya za tukio zilizoripotiwa katika VAERS ya FDA zinawakilisha. chini ya asilimia 1 ya matukio mabaya ya chanjo ambayo yanaweza kutokea kiuhalisia

Muhtasari

Kwa jumla, picha za mRNA ni teknolojia changamano na mpya, na zinaweza kuwa na athari za kiafya, dawa na kitoksini ambazo hazijafikiwa. Kuzifunga kwa kifupi/mchakato wa uidhinishaji/uidhinishaji ulioharakishwa ambao umekuwa bila uwazi umeibua maswali yanayoendelea kuhusu usalama wa LNP, uthabiti, na sera ya jumla ya udhibiti wa FDA kuhusu nanoteknolojia. 

Sindano za LNP/mRNA pia zimesababisha idadi kubwa ya matukio mabaya yaliyoripotiwa na mgonjwa yanayohusiana na matibabu ikiwa ni pamoja na kulazwa hospitalini, ulemavu wa kudumu, na vifo, kama ilivyofafanuliwa katika VAERS zote mbili, na CDC hapo awali. mfumo wa kuripoti wa V-salama uliofungwa (V-safe inaonekana kuwa nakala rudufu, lakini ilikuwa imefungwa kwa miezi kadhaa). Ratiba iliyofupishwa na ya haraka iliyotumiwa kuidhinisha bidhaa changamano na riwaya ya mRNA/LNP inapaswa kuwa imesababisha uchunguzi mkubwa zaidi wa kisayansi na maafisa wa serikali ya shirikisho la afya ya umma, kabla ya uidhinishaji na mamlaka ya serikali. 

Si watengenezaji wala wakala wa serikali wanaosema mengi kuhusu matokeo ya kimatibabu ya sindano za mRNA/LNP kuhusiana na ripoti ya hifadhidata zaidi ya kuthibitisha usalama wao na kurejesha utofauti fulani wa uwiano sio sababu. Hiyo inamaanisha Wamarekani wanatarajiwa kupuuza mamia ya maelfu ya ripoti mbaya za tukio la sindano ya Covid-19? Kama ndiyo, basi kuna umuhimu gani wa kuzikusanya hapo kwanza?

Bado, ikiwa Wamarekani wana uwezo wa kuuliza maswali kuhusu simulizi "salama na faafu", inaonekana kuchukuliwa kama kufuru na wasimamizi wa hospitali, waajiri wakuu, maafisa wa serikali - hata jeshi la Merika. 

Je, maendeleo yote yaliyopunguzwa, majaribio, mapitio, uidhinishaji, na matokeo ya baadaye ya usalama ya sindano za mRNA/LNP yalikuwa ibada takatifu zaidi ya Lengo kuhoji au kukosoa bila kujali? 

Wanasayansi wengi na matabibu bado wana maswali yasiyo na majibu, ya msingi. Kwa bahati mbaya, watalazimika kungoja mwaka mwingine (au zaidi) kwa kufuata kwa FDA kwa agizo la korti la kutoa taarifa. Wamarekani wanaweza tu kutumaini kwamba tarehe ya mwisho ya mahakama itakapofika, wasimamizi hawafanyi hivyo upuuzi kupita kiasi hadi kufikia hatua ya kuwa mcheshi incoherent, kama walivyofanya hapo awali (angalia sampuli za marekebisho katika kiungo kilichotangulia). 

Wakati huo huo, maswali haya halali ya udhibiti, kiafya, na usalama ya udhibiti hayajasababisha kusitishwa kwa udhibiti, kisayansi, au ugonjwa wa milipuko katika kuendelea kwa kasi kamili. Kuanguka kwa 2023 EUAs, na mapendekezo ya CDC ya “kila mtu zaidi ya miezi 6 na zaidi” inayohitaji sindano mpya za mRNA zilizosasishwa.



Imechapishwa chini ya a Ushirikiano wa ubunifu wa Commons 4.0 Leseni ya Kimataifa
Kwa machapisho mapya, tafadhali rudisha kiungo cha kisheria hadi cha asili Taasisi ya Brownstone Makala na Mwandishi.

mwandishi

  • David Gortler

    David Gortler, Ph.D, ni mwanafamasia, mfamasia, mwanasayansi wa utafiti na mwanachama wa zamani wa Timu ya Uongozi Mkuu wa FDA ambaye aliwahi kuwa mshauri mkuu wa Kamishna wa FDA kuhusu masuala ya: masuala ya udhibiti wa FDA, usalama wa dawa na sera ya sayansi ya FDA. Yeye ni profesa wa zamani wa Chuo Kikuu cha Yale na Chuo Kikuu cha Georgetown cha elimu ya dawa na teknolojia ya kibayoteknolojia, na zaidi ya muongo mmoja wa ufundishaji wa kitaaluma na utafiti wa benchi, kama sehemu ya uzoefu wake wa karibu miongo miwili katika maendeleo ya madawa ya kulevya. Pia anafanya kazi kama msomi katika Kituo cha Maadili na Sera ya Umma na Mshirika wa 2023 wa Brownstone.

    Angalia machapisho yote

Changia Leo

Usaidizi wako wa kifedha wa Taasisi ya Brownstone unaenda kusaidia waandishi, wanasheria, wanasayansi, wachumi, na watu wengine wenye ujasiri ambao wamesafishwa kitaaluma na kuhamishwa wakati wa misukosuko ya nyakati zetu. Unaweza kusaidia kupata ukweli kupitia kazi yao inayoendelea.

Jiandikishe kwa Brownstone kwa Habari Zaidi

Endelea Kujua na Taasisi ya Brownstone