Brownstone » Makala ya Taasisi ya Brownstone » Spike mRNA Iliyobadilishwa: Hakuna 'Protini Zinazohitajika'
Spike mRNA Iliyobadilishwa: Hakuna 'Protini Zinazohitajika'

Spike mRNA Iliyobadilishwa: Hakuna 'Protini Zinazohitajika'

SHIRIKI | CHAPISHA | EMAIL

Madhara yote kutoka kwa bidhaa za sindano za COVID-19 yalitabirika, na yangeweza kuzuilika.

Jessica Rose, PhD

A Nature kuchapishwa na Mulroney et al. haki N1-methylpseudouridylation ya mRNA husababisha +1 ribosomal frameshifting ilikuwa iliyochapishwa mnamo Desemba 6, 2023. Waandishi walionyesha kuwa N1-methylpseudouridine huathiri uaminifu wa tafsiri ya mRNA kupitia kukwama kwa ribosomu na kusababisha uzalishaji wa protini nyingi, za kipekee na zinazoweza kuwa potovu kwa kubadilisha fremu.

Ili kushughulikia maswala yanayohusiana na matokeo haya, Wiseman et al. haraka imeandikwa Kubadilisha muundo wa Ribosomal na kusoma vibaya kwa mRNA katika chanjo za COVID-19 hutoa protini "isiyolengwa" na majibu ya kinga yanayoibua wasiwasi wa usalama: Maoni juu ya utafiti wa Uingereza na Mulroney et al..

Baadhi ya wasiwasi hutokana na uboreshaji wa kodoni ya mRNA zilizobadilishwa ili zitumike katika bidhaa za COVID-19. Uboreshaji wa kodoni ulifanyika ili kufikia kiwango cha juu zaidi cha kujieleza kwa protini kwa wanadamu. Inategemea ukweli kwamba viumbe maalum wanapendelea kutumia codons maalum inayoitwa codon bias. Tunaweza kutumia upendeleo wa kodoni kwa kutengeneza mRNA kulingana na mtayarishaji mwenyeji wa protini anayetumia sawa uingizwaji wa kodoni, ili kuongeza ufanisi wa kutafsiri na kujieleza kwa protini, bila kubadilika mlolongo wa protini.

Hata hivyo, inajulikana kuwa uboreshaji wa kodoni inaweza kusababisha upatanisho wa protini, kukunjana, na matatizo ya uthabiti ambapo inaweza kuharibu muda uliopangwa vizuri wa tafsiri na hatimaye utendakazi wa protini. Uboreshaji wa kodoni unaweza Pia kusababisha upotoshaji wa mRNAs kutokana na kuongezeka kwa Guanine/Cytosine (maudhui ya GC) katika hali iliyoboreshwa mRNA.

Ubadilishaji wa kodoni pia husababisha mabadiliko katika majukumu mengi ya udhibiti na kimuundo ya matokeo. protini.

Kuna, kwa kweli, uboreshaji mkubwa wa maudhui ya GC (17% na 25% urutubishaji kama kwa Pfizer na Moderna, mtawaliwa, ikilinganishwa na SARS-CoV-2) matokeo yake ya uboreshaji wa kodoni ambayo ilikuwa kufanyika, na "hii inaweza kusababisha magonjwa yanayohusiana na ugonjwa wa seli zinazohusisha G4-quadruplexes" zinazohusishwa na magonjwa ya prion. Kuongezeka kwa maudhui ya GC kwa kiasi kikubwa hubadilisha muundo wa pili wa mRNA pia, na hii inaweza pia kusababisha kusitisha kwa ribosomal au kukwama.

Mbali na matatizo yanayotarajiwa na uboreshaji wa kodoni, uingizwaji wa Uridines zote hadi N1-methylpseudoridines katika mRNA inayotumika kwa ajili ya utengenezaji wa bidhaa za sindano za COVID-19 huleta tafsiri ya juu zaidi ya ukafiri. protini. Waandishi wanadai kwamba mfuatano unaoteleza - mwendo mrefu wa N1-methylpseudoridines - huchochea ubadilishanaji wa fremu ambapo ribosomu huteleza juu ya mfuatano huu ili kuhamisha fremu ya kusoma kutoa protini tofauti kabisa. Kulingana na matokeo yao, hii ilitokea karibu 8% ya wakati. Ikiwa tutaweka muktadha utaftaji huu kwa katika vivo mazingira ya kibinadamu, idadi ya protini mbovu ambazo zinaweza kuwa zinazalishwa ni za kushangaza.

Uandishi wa Chuo Kikuu cha Cambridge unaoitwa Watafiti husanifu upya matibabu ya baadaye ya mRNA ili kuzuia majibu ya kinga yanayoweza kudhuru pia iliandikwa. Ujumbe wa kurudi nyumbani kutoka kwa muhtasari huu ulikuwa kwamba jukwaa la bidhaa la mRNA COVID-19 lililobadilishwa linaweza kuokolewa kwa kuboresha tu mfuatano wa utelezi unaohusika na ubadilishaji wa fremu, kwa kuzilenga na kubadilisha kodoni zinazoteleza.

Nisingependekeza kutelezesha chini mteremko huu wa mfuatano unaoteleza sana.

Dokezo kuhusu uzalishaji wa protini unaolenga na usiolengwa

Naweza kufikiria angalau mbili matatizo yanayoweza kujitokeza yanayohusiana na uzalishaji wa protini katika muktadha wa bidhaa za mRNA zilizorekebishwa za COVID-19.

  1. Protini zinazolengwa zinazalishwa kwa uaminifu wa hali ya juu
  2. Protini zisizolengwa zinazozalishwa kwa uaminifu mdogo

Uwezo wa uzalishaji wa protini ya amyloidogenic upo katika muktadha wa uzalishaji wa protini unaolengwa. Imeonyeshwa kuwa peptidi ya protini ya spike iliyohifadhiwa ya coronavirus huunda miundo ya amyloid nano na haidrojeni chini ya tegemezi la pH (pH = 4) hali. Imeonyeshwa pia kuwa utaratibu wa molekuli kwa ajili ya uwezekano wa amyloidogenesis ya SARS-CoV-2 S-protini kwa binadamu huwezeshwa na endoproteolysis na neutrophil. elastase.

Kielelezo cha 1 kinaonyesha kuwa kuna angalau peptidi 8 za amyloidogenic katika protini ya spike kulingana na kanuni ya BNT162b2. Wasiwasi wangu ni kwamba katika muktadha wa utafsiri wa uaminifu wa hali ya juu, angalau moja ya peptidi hizi huzalishwa na kushikana katika peptidi za amiloidogenic ili kushawishi ulemavu wa protini. Kiwango na aina ya uharibifu itategemea maeneo ya protini zinazozalishwa.

Kielelezo cha 1: Peptidi za Amyloidogenic ndani ya spike 5'- 3' wazi ya usomaji wa fremu (ORF). Vyanzo: https://web.expasy.org/translate/ & https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c03925 & https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.1c10658

Karatasi iliyochapishwa hivi majuzi zaidi iliyochapishwa mtandaoni mnamo Desemba 9, 2023, inaonyesha uundaji wa hiari wa muundo wa amiloidi unaojikusanya wa protini za spike na N ambazo zinaweza kusababisha ugonjwa wa protini. amyloidosis. Hii ina maana kwamba kuna uwezekano kwamba protini spike zinazozalishwa katika mazingira ya binadamu zinaweza kuwa zinaunda amiloidi ili kushawishi kuzorota kwa neva na magonjwa mengine.

Uwezo wa uzalishaji wa protini uliopotoka pia upo katika muktadha wa uzalishaji wa protini usiolengwa kama ilivyochapishwa hivi karibuni Nature karatasi iliyorejelewa hapo juu. Waandishi wanaonyesha kuwa protini zisizolengwa zinatolewa katika muktadha wa picha za mRNA zilizorekebishwa kutokana na tafsiri isiyo ya kawaida. Kinachojulikana kama 'frameshifting' kinaweza kuimarishwa na mchanganyiko wa uboreshaji wa kodoni na uingizwaji wa Uridini hadi N1-methylpseudouridines.

Ukweli kwamba protini zisizolengwa zinatengenezwa inatia wasiwasi sana. hizi protini zinaweza kushawishi mwitikio wa kinga usiotarajiwa dhidi ya protini zinazoongoza kwa kingamwili, haswa katika muktadha wa peptidi za kibinadamu za chimeric.

Kuchanganya 1. na 2. kimawazo, maeneo yenye uigaji wa molekuli katika protini ya mwiba tayari yamegunduliwa na uwezo wa kingamwili katika muktadha wa thrombocytopenia. Motifu ya TQLPP katika protini ya mwiba hushiriki sifa sawa za kumfunga kingamwili kwa thrombopoietin ya protini ya binadamu. Antibodies kuguswa na thrombopoietin kunaweza kusababisha thrombocytopenia, hali inayozingatiwa kwa wagonjwa wa COVID-19. The mRNA iliyorekebishwa ambayo husimba spike katika picha za BNT162b2 na Moderna COVID-19 huigwa baada ya protini ya spike kutoka kwa virusi vya SARS-CoV-2.

Hitimisho

Kwa kuzingatia kazi hii mpya ya Mulroney el al., ni wazi kwamba bidhaa hizi zinahitaji kukumbuka na uchunguzi. Inashangaza kwamba watengenezaji walikuwa na kila fursa na rasilimali ya kutathmini hatari ya uzalishaji wa protini isiyolengwa kwa uboreshaji unaofuata - au angalau uangazaji - wa hatari hizi. kabla kuingiza mabilioni ya watu nao, lakini hawakutumia fursa hizi.

Labda tunapaswa kutii mwito wa mwanabiolojia wa chembe wa mageuzi Allan Drummond: “Tafadhali usitumbilie kwenye maeneo haya [ya kodoni]; zimeboreshwa kwa sababu fulani,” kwa kurejelea kutumia upendeleo wa kodoni katika mamalia kwa ajili ya uboreshaji.

Nakubaliana na Allan Drummond.

Kushangaa kimya ni njia bora zaidi kuliko mabadiliko ya kimya, na kwa hakika, unyenyekevu, na unyenyekevu unapaswa kuchukua nafasi ya kwanza kuliko hubris.

Imechapishwa tena kutoka kwa mwandishi Kijani kidogo



Imechapishwa chini ya a Ushirikiano wa ubunifu wa Commons 4.0 Leseni ya Kimataifa
Kwa machapisho mapya, tafadhali rudisha kiungo cha kisheria hadi cha asili Taasisi ya Brownstone Makala na Mwandishi.

mwandishi

  • Jessica Rose

    Dk. Jessica Rose ni Mtaalamu wa Uzamivu katika Baiolojia, Udaktari katika Biolojia ya Molekuli, Ph.D. katika Biolojia ya Kompyuta, Shahada ya Uzamili katika Tiba (Immunology), na BSc katika Hisabati Inayotumika ambaye anajitahidi kuleta ufahamu kwa umma kuhusu data ya VAERS.

    Angalia machapisho yote

Changia Leo

Usaidizi wako wa kifedha wa Taasisi ya Brownstone unaenda kusaidia waandishi, wanasheria, wanasayansi, wachumi, na watu wengine wenye ujasiri ambao wamesafishwa kitaaluma na kuhamishwa wakati wa misukosuko ya nyakati zetu. Unaweza kusaidia kupata ukweli kupitia kazi yao inayoendelea.

Jiandikishe kwa Brownstone kwa Habari Zaidi

Endelea Kujua na Taasisi ya Brownstone